简介欧美日药用辅料管理制度


药用辅料在药品中的作用已从简单的赋形剂发展到具有各种功能作用的重要组成部分。我国在大力倡导药品创新的同时,也在不断改革药用辅料管理制度。目前,行业认可的优质辅料通常来自欧洲、美国和日本。下面简要介绍欧盟、美国和日本的药用辅料管理制度。


、欧盟


欧盟药品管理局(EMEA)人用药品委员会(CHMP)指南——《药品注册上市许可申请材料中的辅料信息指导方针》(Duideline on Excipients in the Dossier for Application for Marketing Authorisation of A Medicinal Product)中对辅料的定义:药用辅料是药物剂型中除活性物质以外的其他组分。


对于新药用辅料或未收录于欧洲药典的药用辅料,欧盟没有单独的审批途径,而是将药用辅料作为制剂的一部分,与制剂的上市申请MA一并提交、审评。制剂上市许可申请材料中关于药用辅料的具体要求见南《药品注册上市许可申请材料中的辅料信息指导方针》


对于欧洲药典已收录的药用辅料,申请人可向欧洲药品质量管理局EDQM递交资料申请欧洲药典适用性证书Certificate of Suitability to Monograph of European PharmacopoeiaCEP)。药用辅料的质量必须符合欧洲药典中该品种的质量标准。获得批准的辅料品种可以在EDQM官方网站的数据库(CERTIFICATION Database)中查询。


如果拟上市的药品中使用的药用辅料已获得了CEP证书,则上市许可申请可直接使用该证书,而不再对药用辅料的质量进行评价。药用辅料生产企业在申请文件中必须附加两封承诺信,一封信承诺其申报的药用辅料是按照国际制药产业GMP规范进行生产的,另一封信承诺同意欧洲GMP检查机构的官员进行现场检查。


由于CEP认证是将证书颁发给药用辅料的生产企业,因此企业在申请过程中主动性强,同时会自觉保证产品质量,从源头上保证了药用辅料甚至药品的质量安全。另外,CEP认证申请一旦通过,该药用辅料即可用于欧洲药典委员会所有成员国中所有药品制剂企业的制剂生产,而无需在药物制剂上市许可的申请时重新审评,既为生产企业节省了时间和精力,也为监管部门节约了行政成本。

 

、美国


美国的行业指南《药用辅料非临床安全性评价研究》(Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients)规定,新辅料是指添加在治疗和诊断产品中的非活性成分,并要满足两个要求:首先是相应剂量下无药物作用;其次是在现有的安全性数据下无法完全控制其质量。辅料包括填充剂、填充剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、香料、吸收促进剂、缓释剂和着色剂。在该指南的范围内,辅料一词适用于白蛋白等大分子物质,或用于药品和生物制品的氨基酸和糖类等物质。但是,它不适用于加工或与产品有关的杂质(例如,降解产物、渗滤液、残留溶剂)或外来污染物。


美国对药用辅料实行药物主文件Drug Master FileDMF管理美国法律并不强制要求必须提交DMF文件,提交与否完全由药用辅料生产企业自行决定。药用辅料作为药品的一部分、在药品申报时一并提交,进行关联性审批新药上市申请报告中须包含药用辅料化学、生产和控制(Chemistry, Manufacturing and ControlCMC)等机密内容按照药物制剂DMF中辅料相关章节要求提供FDA不会独立地审评DMF,也不会批准或不批准DMFFDA实行DMF的目的有两个:一是为DMF持有人保密,例如生产工艺;二是允许FDA审评人员在审评药品的INDNDA/ANDA申请、上市后的补充申请时查阅DMF资料以支持该药品相关申请。


DMF提交之后FDA进行行政审评,如符合有关规定的基本要求,FDA会向DMF持有人发出确认函Acknowledgement Letter),并发给一个DMF登记号,此时该DMFActive激活状态;若行政审评不合格,FDA会通知DMF持有人DMF有哪些缺陷,这些缺陷修正后,DMF的状态才能变成激活。药用辅料的DMF号被激活,意味着该辅料可以制剂生产企业的注册申请使用。DMF持有人向DMF递交一式两份授权信(Letter of Authorisation,LOA),允许FDA引用该DMF。另外,DMF持有人发送一份授权信的副本给制剂生产企业,包含在制剂上市许可申请材料中。这样,FDA才能对DMF进行技术审评。


另外,药用辅料作为药品的一部分、在药品申报时一并提交,进行关联性审批新药上市申请报告中须包含药用辅料化学、生产和控制(Chemistry, Manufacturing and ControlCMC)等机密内容按照药物制剂DMF中辅料相关章节要求提供


 

、日本


日本医药品添加剂协会编辑出版的《医药品添加物事典》对药用辅料的定义:在药品制剂成型时,以保持稳定性、安全性或均质性,或为适应制剂的特性以促进溶解、缓释等目的而添加的物质


日本药用原辅料主文件制度Master File SystemMF始于20054月日本《药事法》的修订,新法在改革药品制剂生产和上市许可体系的基础上,为保护生产者的技术机密及理顺上市许可申请管理程序,在药用原辅料的管理中引入MF登记制度。MF的类型包括原料药、中间体、医药产品材料、新辅料和新的预混辅料、医疗器械材料以及容器/包装材料。


根据MF登记制度有关规定,药用原辅料等生产企业向日本药品与医疗设备管理局(PMDA)进行MF登记是一种自愿行为,对于规定类型的药用原辅料,政府推荐其生产企业进行MF登记,但不强制。提交MF后形式审查满足要求即可给予MF登记证,只有引用该MF的药品上市许可申请时才会启动对该MF的审查,因此具有MF登记号并不表示PMDA已对该文件进行了技术审查,MF登记证也并不是意味着被批准。


另外,如果药品上市许可申请中可以提供规定的药用原辅料等生产及质量控制的详细信息,药用原辅料等也可以不进行MF登记。因此从这个意义上说,MF登记可以看作药品上市许可申请的一部分,MF登记制度是一种药用原辅料生产及质量控制信息的备案制度。






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