WHO药品生产技术转移指南(三)

【来源:WHO官网】


  124日,世界卫生组织(WHO)发布《药品生产技术转移指南》(WHO guidelines on the transfer of technology in pharmaceutical manufacturing),提供了药品生产技术转移期间应考虑的指导原则。


  本指南主体部分分为12个章节,内容如下:

 

  1.简介

  2.范围

  3.术语

  4.尽职调查和差距评估

  5.组织和管理

  6.质量管理和质量风险管理

  7.文件

  8.设施

  9.设备和仪器

  10.确认和验证

  11.产品生命周期和项目管理原则

  12.技术转移项目的阶段

 

  以下为第12章的内容。

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12.技术转移项目阶段

 

12.1技术转移项目计划可以分为不同阶段。可能包括,例如:

阶段1:项目启动

阶段2:项目方案

- 建立团队

- 风险评估

- 项目计划

- 控制策略

阶段3:项目转移

阶段4:项目回顾

 

阶段1:项目启动

 

12.2在项目的开始阶段,一个单位通常应查明技术转移的需求。这可能是由于缺乏能力、从开发现场转移到商业工厂或从一个公司转移到另一个公司。

 

12.3各单位应进行初步讨论,并确定是否有人对这一项目感兴趣。(另见上文尽职调查部分)。

 

12.4接收方应能够适应预期的活动。

 

12.5接收方应具备必要的技术知识、技术和能力。

 

12.6用以支持该活动的足够水平和深度的细节,以及任何需要在接收方进行的进一步开发和优化,也应进行转移。

 

阶段2:项目提案

 

12.7转移方和接收方应该共同建立一个团队来协调活动并执行技术转移。

 

12.8该团队应根据厂房、物料、产品、程序和其他相关信息的可用数据、信息和知识进行风险评估。

 

12.9该团队应准备技术转移文件。

 

12.10团队应制定一个控制策略,其中包括,例如:

风险;

物料属性;

工艺步骤和生产阶段;

QC检测步骤;

设备工作原理及其对工艺的影响;

关键质量属性(CQA),关键工艺参数(CPP)以及中控;

QC仪器;

可接受标准和限度;

警报和趋势;

人员要求,例如资质和培训;

确认和验证。

 

阶段3:项目转移

 

12.11团队应按照程序和商定的计划执行项目。

 

生产:起始物料

 

12.12接收方所用起始物料(API和赋形剂)的规格和相关功能特性应与转移方上所用的物料一致。应该识别和/或表征可能影响过程或产品的任何特性。

 

原料药

 

12.13转移方应向接收方提供药物主文件(API主文件)的公开部分,或同等信息,以及对药品生产具有重要意义的API的任何相关额外信息。以下是通常情况下提供的资料的例子;然而,每个具体情况所需的信息应使用QRM原则进行评估:

生产商及相关供应链

待转移API步骤

概述工艺的合成路线流程图,包括原料投入点、关键步骤、过程控制和中间体

如相关,API的确定物理形式包括显微照片和其他有关数据以及任何多晶型和溶剂形式

溶解性概况

如相关,溶液pH

分配系数,包括测定方法

溶出速率,包括测定方法

粒径和分布,包括测定方法

粉体物理特性,包括堆积密度和振实密度,比表面积和孔隙度的数据

含水量和吸湿性的测定,包括水活度数据和特殊处理要求

微生物方面的考虑包括无菌性、细菌内毒素和生物负荷水平(如API可支持微生物生长)符合国家、地区或国际药典的要求

放行和货架期标准和论证

根据现行指南进行的稳定性研究的总结,包括关于复验期的结论和建议

潜在的和已发现的合成杂质清单,以及支持拟定标准和可观察水平的数据

关于降解产物的信息,包括潜在降解产物和已发现降解产物的清单,以及支持拟定标准和和可观察水平的数据

效价因子,指示所观察到的纯度,以及对产品生产所用API投入量所作任何建议调整的理由,并提供计算示例

与储存和或处理有关的特殊考虑,包括但不限于安全和环境因素如物质安全数据表以及对热、光或湿气的敏感性。

 

辅料

 

12.14转移方应提供辅料的标准和相关功能特性,以转移到接收方。以下是通常情况下提供的资料示例然而,每个具体情况所需的信息应使用QRM原则进行评估

制造商和相关供应链

功能描述,并说明是否包含任何抗氧化剂、防腐剂或任何赋形剂

确定剂型特别是固体制剂和吸入制剂);

溶解度特别是吸入制剂和透皮制剂);

分配系数,包括测定方法透皮制剂);

溶出速率,包括测定方法透皮制剂);

粒径和分布,包括测定方法固体制剂、吸入制剂和经皮制剂);

粉体物理特性,包括堆积密度和振实密度、比表面积和孔隙度的数据固体和吸入制剂

压实性能固体制剂);

熔点范围半固体或局部制剂);

pH值范围非肠道制剂、半固体制剂或外用制剂、液体制剂和经皮制剂);

离子强度肠外制剂);

比密度或比重非肠道制剂、半固体制剂或局部制剂、液体制剂和经皮制剂);

粘度和或粘弹性适用于肠外、半固体或局部、液体和经皮制剂);

渗透压用于肠外剂型);

水含量和吸湿性的测定,包括水活度数据和特殊处理要求用于固体剂型和吸入剂型);

水分含量范围非肠道剂型、半固体剂型或局部剂型、液体剂型和经皮剂型);

根据国家、地区或国际药典要求对微生物的考量(包括无菌性、细菌内毒素和生物负载水平,如果辅料支持微生物滋生的话);

放行限度和货架期限度的标准和论证;

支持符合脱落、剥离和粘附设计标准的胶粘剂信息用于透皮剂型

关于储存和/或处理的特殊考虑,包括但不限于安全和环境因素(如材料安全数据表中规定的) 以及对热、光或湿气的敏感性;

以及监管方面的考虑(例如,在适用的情况下,支持遵从可传播动物海绵状脑病认证要求的文件

 

工艺和制剂成品信息

 

工艺、包装

 

12.15产品、工艺和方法知识应该是从转移方转移至接收方的重要部分。

 

12.16质量目标产品概况、关键质量属性、关键工艺参数、原料属性、控制策略和所有其它影响产品质量的要素均应可提供(亦参见ICH指南)。

 

12.17 转移方应提交所有的产品质量概况及产品成分名称和各成分比例、物理状态、生产方法、中控、控制方法和标准、包装材料和参数,以及接收方的所有安全和处置考量。

 

12.18转移方应提交工艺开发的所有历史信息,这些信息可让接收方在转移成功之后进行更深入的开发工作或工艺优化。

 

12.19此类信息可包括以下内容:

临床开发信息(例如,合成合理性、路线和剂型选择、技术选择、设备、临床试验和产品组成信息);

放大活动的信息:工艺优化、关键工艺参数的统计学优化、关键质量属性、中试报告和/或中试规模开发活动的信息,指所生产批次的数量及其处置情况;

有关全面开发活动的信息或报告表明生产批次的数量和处置情况,以及导致当前生产工艺的偏差和变更控制(有时称为变更管理)报告;

变更历史和变更理由(例如,变更控制台账,说明为改进或优化工艺而对工艺或内包或分析方法的所有变更)

对问题的调查以及调查结果的信息。

 

12.20转移方应向接收方提供与转让的生产过程相关的任何健康、安全和环境问题的信息,以及由此产生的影响例如,是否需要服装或防护服

 

12.21转移方应向接收方提交当前工艺和检测方面的资料,包括但不仅限于:

设施要求和设备的详细描述;

起始物料信息,原料和成品的相关MSDS 和贮存要求;

生产步骤的描述(叙述和工艺图或流程图,和/或主批记录),包括中间体保存时间和条件的确认,投加原料的顺序和方法以及工艺步骤之间的散装物料转移;

分析方法说明;

确定和证明控制策略(例如,确定特定剂型的关键性能方面,确定过程控制点,产品质量属性和关键工艺参数范围的限定条件,统计过程控制{SPC}图);

设计空间(如有规定);

验证信息(例如,验证计划和报告);

年度产品质量回顾;

稳定性信息;

经过批准的一套方案和生产工作指令;

由于所转移产品的属性而提出的场所或设备所需的环境条件或任何特殊要求;

 

12.22在转移过程中,接收方应确定设施系统和能力上的任何差异,并与转移方进行讨论为了确保同等的产品质量,应理解并满意地解决潜在影响。根据从转移方收到的信息,接收方应该考虑自己的生产和包装产品到所需标准的能力,并应该在开始常规生产之前制定相关的现场操作规程和文件。

 

12.23接收方的工艺开发应完成以下任务:

对设施和设备的适宜性和资质进行比较和评估

接收方生产工艺、人流物流的描述叙述和/或工艺图或流程图);

确定生产中的关键步骤,包括保持时间、点、取样点和取样方法;

编写和批准所有生产操作的SOP如调配、造粒或总混或溶液配制、压片包衣、封、液体灌装、一次和二次包装和过程质量控制、包装、清洁检测和储存

评估稳定性信息,如有需要,可生成特定地点的稳定性数据

对所做的任何变更(例如批量)遵守监管要求。

 

包装

 

12.24包装操作的转移应遵循与产品工艺相同的程序原则。

 

12.25转移方转移到接收方的包装信息应包括合适容器和密封系统的质量标准,以及设计、包装、加工或标签要求、防拆封和防伪措施等相关附加信息。

 

12.26对于包装部件的质量控制检测,应提供包括图纸、图纸和材料在内的标准。

 

12.27根据所提供的信息,接收方应该对包装部件的首次确认进行适用性研究。

 

12.28如果包装能提供足够的保护(防止药物因环境影响而降解)、安全性不产生不良物质进入产品、相容性(不产生可能影响药物质量的相互作用和性能药物传递的功能性,即认为包装是合适的。

 

质量控制:分析方法转移

 

12.29接收方开始对工艺验证研究样品进行检测之前,应在检测实验室执行检测药品、起始物料、包装材料和清洁(残留)样品(如适用)所用的分析方法;

 

12.30应起草方案规定分析方法转移的步骤。分析方法转移方案应包括:

目的、范围和转移方接收方职责说明;

物料和方法标准;

实验设计和可接受标准;

文件(包括应与结果一起提供的信息和要使用的报告表格,如有)

偏差处理的程序

对照品的详细信息(起始物料、中间体和成品)。

 

12.31转移方在分析方法转移过程中的职责:

分析人员和其QC 员工提供方法专用的培训,协助分析QC检测结果(如需要);

界定检测指定产品、起始物料或清洁样品所有需要转移的方法

界定实验设计、取样方法和可接受标准;

提供所转移方法的所有验证报告并证明其耐用性;

必要时提供所用仪器的详细信息(验证报告的一部分,如有)所有对照品

提供检测中所用的已批准的检测方法,并审核和批准转移报告。

 

12.32接收方应履行其义务:

审核转移方提供的分析方法,在执行转移方案之前正式同意可接受标准;

确保QC具备所需的仪器,并在接收方经过确认。分析方法转移期间接收方所用仪器应符合适当的标准,以确保满足方法要求或标准要求;

确保有经过充分培训并具备经验的人员执行分析方法;

提供一个文件系统,该文件系统能够使用批准的检测方法记录接收和检测符合规定质量标准的样品,并能够报告记录和整理数据以及状态(批准、不合格待验);

执行转移方案;

执行适当水平的验证以支持方法的实施

生成转移报告并对其进行批准。

 

12.33应提供适当的培训,并记录培训活动和培训结果。

 

12.34应参考药典各论如国际药典、欧洲药典、英国药典、美国药典(如有)。

 

12.35应对实验进行设计,其中包括主要分析方法的可接受标准(参见附2)。

 

12.36如果产品是从一个部门转移至另一个部门,亦应转移相关的分析方法。

 

12.37转移方应向接收方提供所有相关的分析方法开发和验证文件。

 

12.38在分析方法转移过程中应遵守适当的转移方案和程序。

 

12.39转移方转移至接收方过程中所涉及的分析人员的数量应予以规定和论证。

 

12.40应规定验证中需包括的分析方法的参数并说明原因。

 

12.41应设定可接受标准,从而确定转移是否成功。应考虑结果的统计学趋势,以显示工艺能力。

 

清洁

 

12.42为尽可能降低污染和交叉污染的风险,应严格遵守清洁规程

 

12.43清洁规程及其验证通常为场所专用。为了让接收方制订其清洁策略,转移方提供有关接收方的清洁信息,以尽可能减少由于之前生产步骤残留、操作人员暴露和环境影响带来的交叉污染,其中包括:

活性成分、辅料和载体的溶解度信息;

活性成分的最小治疗剂量;

治疗类别和毒性评估

现有清洁规程。

 

12.44应提供其它相关信息如:

清洁验证报告(化学和微生物);

所用清洁剂的信息(有效性、证明其不会干扰API 残留检测的证据,清洁剂残留的清除)

研究回收率以验证取样方法

 

12.45在转移之前,转移方应该提供关于产品残留限度限度选择的基本原理的信息。

 

12.46根据转移方提供的信息,应在接收方处设计清洁规程,考虑起始物料的相关特性例如,效力、毒性、溶解度、腐蚀性和温度敏感性生产设备的设计和配置、清洗剂和产品残留物。

 

第四阶段:项目审核

 

12.47在项目完成期间和之后,应监测和审核技术转移的进展和是否成功。

 

12.48应核查对程序和方案的遵守情况。偏差和变更应记录在案,适当时应进行调查。

 

12.49在可能的情况下,应对数据和结果进行适当的统计计算和评价,以确定趋势、与控制限度的符合情况和能力研究。

 

12.50应根据项目期间获得的数据和资料编写一份技术转移报告。支持性数据应保存并便于查阅。

 

12.51该报告应有结论并由相应人员批准。



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