FDA原料药生产检查

【来源:FDA】


原料药受“联邦食品、药品和化妆品法案”第501款(a)(2)(B)的约束,其要求所有药物的生产均符合CGMP。该法案没有对原料药和成品药进行区分,任何一方不遵守CGMP均构成对该法案的违反。GMP制度在联邦法规(code of Federal Regulations)中的第210和第211条款中有具体规定。不过,自发布以来的GMP主要是为制剂药而制定的。在它的前言中说明:虽然它不是用于原料药,但有许多实例说明对原料药的GMP要求是与第211条款中所制定的要求很近似。因此,FDA就采用第2ll条款作为规范来对原料药厂进行检查。在这点上,FDA对原料药与制剂药的要求都是一样的严格,没有区别。1997年9月,国际协调会议(ICH)公布了专为原料药制定的GMP草案,更切合原料药的生产实际。2001年8月,美国健康人类服务部食品药物管理局药物评价研究中心和生物制品评价研究中心与国际协调会议联合发布了用于活性药物成分(原料药)生产的GMP指南:Guidance for Industry Q7A—Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients。此后,FDA宣布以这个指南文件为原料药生产的GMP统一标准,并以此对原料药厂进行符合性检查。


FDA要求原料药生产商从起始物料的使用开始,将CGMPs应用到原料药生产过程中,并验证影响最终原料药质量和纯度的关键工艺步骤。随着工艺接近最终的原料药,预计对物料质量的控制将会加强。所需的控制水平高度依赖于生产过程,并随着从早期中间步骤到最终的分离和纯化步骤的进行而在整个过程中不断提高。


FAD进行原料药生产检查、维护档案或其他监测系统,目标是对每个原料药公司进行两年一次的检查,以实现其年度绩效目标,并作为确保基于风险的范围优先化的举措的一部分。


FDA对原料药生产企业的检查范围应足以评估每个公司的CGMP符合性状况,应覆盖2个或2个以上系统,其中质量系统为强制性检查内容。


审计原料药生产的一般系统包括以下六种:

1.质量系统,确保全面遵守CGMPs和内部操作规程及质量标准。

2.设施与设备系统,包括提供用于生产原料药的适当物理环境和资源的活动。

3.物料系统,包括控制起始物料、中间体和容器的措施和活动。它包括计算机化和库存控制过程、贮存和分发控制的验证。

4.生产系统,包括控制原料药生产的措施和活动,包括中控过程中取样和检测,以及工艺验证。

5.包装和贴签系统,包括控制中间体和原料药的包装和贴签的措施和活动。

6.实验室控制系统,包括与实验室程序、检测、分析方法开发和方法验证或确认以及稳定性计划相关的措施和活动。


FDA对原料药生产的检查方式有两种:全面检查和简略检查。全面检查目的是对公司是否符合CGMPs进行广泛而深入的评估,应对以上六个系统中的至少四个进行检查,其中一个必须是质量系统。简略检查目的是对公司是否符合CGMPs进行有效的更新评估。简略检查是对至少两个系统但不超过三个系统的检查审计,其中一个必须是质量系统。


一个全面检查对于以下情况是合适的:

a.FDA对工厂的首次检查,或在管理或组织程序发生重大变化后(如所有权发生变化后)。

b.有不符合CGMPs历史的公司或难以达到CGMPs要求的公司。

c.通过将当前操作与前一次全面检查的EIR(现场核查报告)进行比较,以评估公司的控制状态是否发生了重大变更(例如,每隔四个检查周期进行一次全面检查)。除了管理或所有权的变更外,以下是要求进行全面检查的典型变更:

- 由于使用该设备的工艺或原料药类型的改变而产生新的交叉污染的可能性。

- 新技术的使用需要新的专业知识,重大的设备变更和/或增加,或新的设施。

d.当地区管理或CDER特别要求时。

e.跟进警告信或其他监管行动


当全面检查未授权时,简略检查是合适的,包括:

a.对符合CGMP要求的公司保持监督,并为公司提供关于保持和改进CGMP水平以保证原料药质量的建议。

b.当预期的全面检查在一个或多个系统中发现不良因素时(至少两个系统必须是完整的)和地区管理必要时,CDER法规管理处同意减少检查范围,以加快发出警告信,纠正违规行为。


检查人员根据检查情况,出具EIR(现场核查报告)。检查人员应在EIR中充分详细地描述其检查范围和结果,以便进一步对公司的控制状态和CGMPs的符合性进行评估。


除了IOM(调查行动手册)格式和信息报告要求外,所有原料药生产商的EIR(现场核查报告)必须包括:

1.已生产的原料药或药物种类,如果有很多的列表,以及每种原料药的一般生产过程例如,化学合成、发酵、植物提取

2.对于外国原料药生产商,请提供该公司美国代理的名称、完整的邮寄地址、电话和传真号码等信息。

3.就外国原料药生产商而言,须提供过去两年输往美国的所有原料药、收货人的报告,以及估计输往这些收货人的次数和数量。

4.检查范围内的每个系统的描述即,区域、过程和操作,检查了什么,采访了谁,以及在检查期间发生了什么生产活动。

5.解释为检查而选择的原料药

6.对公司包装、贴签、生产线或工艺的任何重大变更,特别是那些未正确归档、提交或未在DMFA /NDA中报告的变更。


医疗产品和烟草业务办公室(OPMTO)安排外国检查,安排检查组的旅行,并解决后勤问题。CDER的OPQ/OS接收和审查所有外国现场核查报告,接收和审查所有外国公司对FDA-483的回复,处理与外国公司有关检查结果的所有通信。CDER的OPQ/OS维护国外药厂的完整档案。


调查人员应指示外国公司的管理层直接向CDEROPQ/OS提交FDA-483的原始书面答复,并将副本提交给调查人员。原始的回复与适当的文件应通过电子邮件提交到CDEROSIAB@FDA.HHS.GOV

或寄往下列地址:

Food and Drug Administration

Office of Surveillance

Office of Product Quality

Center for Drug Evaluation and Research

Building 51, Room 4316

10903 New Hampshire Avenue

Silver Spring, Maryland 20993-0002

USA


美国联邦通信委员会(FCC)将直接向国内外生产商索取原料药样品的概况。检查人员只有在接到FCC的特殊要求时才收集原料药样品进行分析检测。这些请求将通过医疗产品和烟草项目运营部(DMPTPO提出。如果调查人员被要求收集个人资料样本,FCC将对收集和运输的方法和数量提供具体的说明。


CDER根据EIR、生产企业对FDA-483的回复以及样品的检测结果
发出警告信或采取其他监管或行政行动。





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